Síndrome de Tumores Hereditários

Pelo menos 10% das neoplasias malignas estão relacionadas a uma predisposição hereditária ou associadas a mutações germinativas específicas. As neoplasias hereditárias podem exibir características histopatológicas e imunofenotípicas distintas, o que torna o patologista o primeiro especialista médico a suspeitar ou reconhecer sua natureza hereditária.

O patologista pode, então, diferenciar o tumor hereditário do esporádico, baseando-se em características clinicopatológicas, epidemiológicas e
imunofenotípicas.

Entre as síndromes neoplásicas hereditárias mais bem caracterizadas estão a síndrome de polipose adenomatosa familiar (PAF), síndrome do câncer colorretal hereditário não-polipose (CCHNP, síndrome de Lynch), síndrome do câncer de mama e ovário hereditários (BRCA 1/2), síndromes de neoplasias endócrinas múltiplas (síndromes NEM1 e NEM2), síndrome de retinoblastoma (síndrome de RB1), síndrome de Li-Fraumeni (e Li-Fraumeni símile), entre outras.

Ao suspeitar de alguma dessas síndromes, o patologista deve fazer sugestões e comentários que irão orientar os clínicos sobre como conduzir o caso. Vale ressaltar a importância do aconselhamento genético antes e após os testes, considerando toda a complexidade social, médica, ética e psicológica que esse tipo de diagnóstico vai acarretar.

Abaixo estão citados as características gerais das síndromes de tumores hereditários.

1. Início precoce

O surgimento precoce (criança e adulto jovem, abaixo de 50 anos) é considerado uma características importante para suspeita de tumor hereditário.  Quando os primeiros sintomas da doença surgem após os 70 anos há maior chance do tumor ser esporádico.

2. Múltiplos sítios primários

A identificação de neoplasia primária multifocal, apesar de pouco sensível, pode indicar tratar-se de tumor hereditário. Nesse cenário, é imperativa a diferenciação com tumores metastáticos de sítio primário único, haja vista o impacto clínico envolvido no diagnóstico diferencial. Este é possível se considerarmos a linhagem de diferenciação celular da lesão e alguns padrões morfológicos.

Por exemplo, a presença de neoplasia “in situ” ou neoplasia intraepitelial caracteriza lesão espectral de neoplasia epitelial maligna (carcinomas) primários. Já nas neoplasias mesenquimais malignas (sarcomas), apesar de não existir critério definitivo para esta distinção, são indícios de tumores primários multifocais aqueles com diferenças morfológicas e imuno-histoquímicas (entidades distintas) e o desenvolvimento metacrônico das lesões.

Outras características que favorecem tumores primários são os tumores do estroma gastrointestinal (GIST) que crescem dissecando a camada muscular própria e o plexo de nervos autonômicos de Auerbach, habitual sítio de origem da lesão, e o crescimento de alguns sarcomas ao longo de fáscias e aponeuroses.

3. Tumores comuns em sítios incomuns

Em geral, as neoplasias exibem características demográficas, topográficas e clinicopatológicas específicas. Algumas discordância entre essas  característica pode indicar um diagnóstico diferencial ou tumor de predisposição genética.

Neurofibroma em sítios diferentes da pele ou subcutâneo (vísceras, cavidade sinonasal e mamas) pode estar relacionado a neurofibromatose tipo 1 (NF1). Outros exemplos são os lipomas em sítio incomuns e o leiomiossarcoma gástrico.

O GIST com deficiência de succinil desidrogenase (SDH) em homens é uma alerta para a possibilidade de mutação germinativa de SDHA ou SDHB, uma vez que o mesmo tumor em mulheres é tipicamente encontrado no contexto da tríade esporádica de Carney.

4. Morfologia específica

Várias neoplasias exibem características morfológicas e imuno-histoquímicas que estão associadas a uma etiologia genética específica. É a morfologia prevendo uma alteração molecular!

O protótipo desta categoria é a variante plexiforme do neurofibroma, critério maior para o diagnóstico da NF1. O GIST epitelioide com padrão de crescimento multinodular/plexiforme está associado à deficiência de SDH, tanto no contexto da tríade de Carney esporádica quanto no síndrome autossômica dominante hereditária de Carney-Stratakis.

Dois tumores renais recentemente descritos, o carcinoma de células renais (CCR) com deficiência de SDH e o CCR com deficiência de fumarato hidratase (FH), são essencialmente hereditários e diagnosticados com base na histologia e no perfil imuno-histoquímico.

Nos casos de carcinoma mamário hereditário associado a mutação do BRCA1 (carcinoma triplo negativo com características medulares) e no adenocarcinoma colônico na síndrome de Lynch (carcinoma pouco diferenciado com acentuado infiltrado linfoide associado), a morfologia pode ser sugestiva de tumores hereditários, mas pouco específica, pois é frequente também nos casos esporádicos.

5. Tumores concomitantes

A ocorrência de duas ou mais lesões distintas no mesmo paciente pode indicar etiologia hereditária.

Por exemplo, neurofibromas e GIST, ou somatostatinoma da ampola de Vater e GIST, ambas são combinações na NF1. Carcinoma medular da tireoide e hiperplasia de células C e/ou feocromocitoma são vistos na NEM2. A ocorrência de GIST e paragangliomas está associada à deficiência de SDH.
Na linhagem epitelial existe a ocorrência de câncer colorretal e lesões sebáceas na síndrome de Muir-Torre syndrome. Também o carcinoma colorretal e o carcinoma endometrial, podem estar combinados na síndrome de Lynch.

Entretanto, alguns casos de associação de tumores podem ser explicados por condições ambientais comuns, simplesmente subordinados ao acaso ou ainda se causa estabelecida. Um exemplo intrigante é a tríade esporádica de Carney onde ocorrem GISTs gástricos epitelioides, paragangliomas e condromas pulmonares em mulheres jovens com deficiência de SDH sem mutação germinativa.

6. Lesão precursora concomitante

O defeito em algum gene associado a neoplasia hereditária pode promover proliferações microscópicas das células afetadas. A identificação dessas lesões precursoras pode favorece a etiologia hereditária.

Alguns exemplos são os adenomas tubulares colônicos oligo/unicrípticos na PAF, a hiperplasia de células C na NEM2 e a hiperplasia de células de Cajal na síndrome de GIST familiar.

Desafio

Nas últimas décadas, vários tumores do estroma gastrointestinal foram identificados como entidades diferentes dos tumores de músculo liso a partir da caracterização molecular. Novos entidades de tumores renais surgem em concordância com as alterações genéticas desvendadas. Os BAPomas já batem à nossa porta para identificarmos os pacientes com mutação germinativa. Nesse contexto, o patologista deve familiarizar-se com as morfologias, usar os anticorpos de última geração para para determinar o padrão de expressão imuno-histoquímica das proteínas associadas ao gene envolvido na herança e acompanhar a reclassificação dos tumores.

BIBLIOGRAFIA:

1) Agaimy A, Hartmann A. Uncovering Hereditary Tumor Syndromes: Emerging Role of Surgical Pathology. Semin Diagn Pathol. 2018 Feb 1. pii: S0740-2570(18)30001-7.